VEDAT BULUT

Antijen sunumu ve Temel

Doku Uygunluk Kompleksi

(MHC):

Bütün protein antijenlere karşı immün yanıtın oluşması temel olarak önce onların işlemden geçirilmesine ve sonra da APC tarafından T hücrelerine sunulmasına bağlıdr. Kısa peptitlere parçalanmış antijenler MHC ile birlikte APC yüzeyinde belirir. Böylece, MHC kompleks proteinleri antijenik peptitleri T hücre repertuvarına sunmakla immin yanıtta önemli bir yer tutar.

İnsan lökosit antijenleri (HLA)

İnsan MHC si olarak bilinen HLA kompleksleri 1950'lerde tanımlandı. Bu yıllarda özellikle, bir kaç defa kan nakli yaplanların ve bir kaç gebelik geçiren kadınların serumlarında diğer insanlarn lökositleri ile tepkimeye neden olan antikorlar gözlendi. Daha sonra bu tepkimeye yol açan lökosit yüzey antijenleri HLA olarak adlandrıldı. Ksa bir süre sonra, bunların organ nakillerinin başarısını etkileyen en önemli unsur olduğu bulundu.

Baz genler, doku uyum HLA (Major Histocompatibility Complex) antijenlerini kodlamaktadırlar. Bu genlerin bulunduğu lokusa MHC loci adı verilmektedir. Hem HLA, hem de bu antijenleri kodlayan gen kısımları, bu antijenlerin moleküler yapı özelliklerine göre tiplere ayrılırlar:

Sınıf I, Sınıf II ve Sınıf III (Class I, II ve III)

Sınıf I ve II molekülleri yapısal olarak hücre yüzey glikoproteinlerine benzerdirler ve T hücrelerine antijen sunulması ile ilişkilidirler. Class III diye anılan ve Class II ile Class I arasında yer alan genler, complement proteinleri C4 ve Faktör B gibi baz proteinleri kodlamaktadrlar. HLA sınıf I antijenleri hemen tüm somatik hücrelerde bulunurken, sınıf II antijenleri nispeten daha az hücre tipinde görülür. Snf II proteinleri antijenleri CD4+T hcrelerine sunmakla grevlidir, bu nedenle CD4+T hcreleri Snf II kstl (Class II restricted) olduklar sylenir. Buna karlk Snf I proteinler antijenleri CD8+T hcrelerine sunarlar ve de bu hcrelerse Snf I kstl (Class I restricted) olarak bilinir. Snf IV olarak adlandrlan bir dier MHC grubu da varsa da bu snfn embriyolojik dnemde ilevi olduu ve daha sonra ilevlerini kaybettikleri bilinmektedir. Henz ayrntl incelemeleri bulunmamaktadr. nsanda HLA olarak bilinen MHC proteinleri, farede H-2 antijenleri diye anlrlar.

MHC'nin genetik dzenlemesi

nsanda MHC (HLA) kompleksi kromozom 6 ksa kolu zerinde yaklak olarak 3.5 milyon bp (baz ifti-base pair) uzunluunda yer kaplar. Gen lokuslar adlandrlmas u ekildedir.

MHC I : A, B, ve C

MHC II: DP, DQ, ve DR

Yaplan aratrmalar, bu genlerin proteinlerinin, transplantasyondaki rollerinin yannda, belkide ok daha nemli olarak, immn yantn oluturulmasnda ki hcresel ilikilerde ok merkezi bir ileve sahip olduklarn gstermitir. MHC antijenlerinin nakledilen dokunun reddinde ve genel olarak immn yanttaki rolleri unlardr.

1. Doku yamalarnn reddi: Deri yada dier doku veya organlarn MHC lokusunda uyumsuzluk gsteren bireyler arasndaki naklinde birincil immn yanttaki bir zamanlama ile ayn sreli bir reddetme grlr. kinci defa ayn transplantasyonun yaplmas halinde, ret sresi ksalmtr ve bu zaman ikincil immn yantn olumas sresine edeerdir. Fakat MHC lokusunda uyumlu bireyler arasndaki doku nakillerinde immn sistemin basklanmas ile yamann mr uzatlabilmektedir.

2.Antikor retiminin uyarm: Doku reddinde verici MHC sine kar olan antikorlar alc serumunda ska rastlanr. zellikle doku tiplemesinde bu antikorlardan yararlanlmaktadr.

3. Karm Lenfosit Tepkimesi (Mixed Lymphocyte Reaction-MLR-): Doku reddini T hcrelerinin gerekletirdii ortaya konulduktan sonra, bir bireyden alnan, T hcrelerinin allogenik kkenli T hcreleriyle ayn ortamda bulunduklarnda, reaksiyon gsterdikleri ortaya konmutur. Bu reaksiyon T hcrelerinin remesi, lenfokin salglamalar ve sitoliz gstermeleri biimindedir. Bu reaksiyonun olabilmesi iin allogenik kkenli T hcrelerinin kartrlmas gerektii iin, bu tepkimeye kark lenfosit tepkimesi ad verilmektedir.

4. Graft versus Host reaksiyonu: Eer immnolojik olarak yetkin lenfositler, immnolojik ynden onlar reddedemeyen doku uygunsuzluu olan bir alcya verilirse; hematopoietik organlarda byme, deride dkntler, ve allerjiyle karakterize bir dizi tepkime oluur ki buna graft vs host reaksiyonu ad verilir. Bu duruma, SCID (Severe Combined mmnodefficiency Syndrome) ve iddetli radyasyona maruz kalm hastalarda, doku uyum moleklleri farkl bireylerden alnan kemik iliinin transplantasyonunda rastlanabilir.

5. Hcreye bal lenfoliz: MLR da, allogenik T hcrelerinin tannp bunlara kar eitilmenin ardndan, lenfositler reaksiyona girerler ve zgl olduklar MHC yi tayan hcreleri paralarlar.

6. mmn yant geni olmalar: mmn cevabn oluturulmasnda genetik kontrolun varl ilk nce baz farelerin eitli haptenlere kar antikor yapamama zellikleri dolaysyla ortaya atlmt. Daha sonra bu genetik kontroln MHC lokusundan kaynakland ortaya karlmtr.

7. mmn yantn kstlanmas (restriction): Pek ok CD4 ve CD8 T hcresi epitoplarnn MHC I ve II moleklleriyle beraber sunulduu ve bu durumun epitoplarn tannmasnda bir kstlama getirdii ortaya konmutur. Bu kstlama, MHC molekllerinin antijenik peptidlerle olan ilikisindeki kstlamadan domaktadr. Her peptid MHC moleklyle birlemeye alnmamaktadr. Dolaysyla, MHC moleklleri kstlayc bir rol stlenmektedirler.

MHC proteinleri

MHC I: Btn ekirdekli hcrelerin yzeyinde bulunan bu molekl, heterodimer bir yapdadr. Yaklak 43 kDa arlnda, kromozom 6 zerinde ifrelenen, polimorfik glikoprotein yapsndaki uzun a zincirle, 12 kDa arlnda, kromozom 15'te ifrelenen, non-kovelant olarak balanm 2mikrogloblin (2m) moleklnden meydana gelmitir. 2mikroglobulin polimorfik deildir. Uzun zincirin hcre d blgeleri 3 bklmden (segment-domain) olumutur. Bu bklmler en utan ie doru, a1, a2 ve a3 diye adlandrlrlar. Bu a zincirleri arasnda dislfid balar ve amino asit 85 de N-ye bal karbohidrat moleklleri vardr. a3 zincirinin devamnda 25 aa. lik su sevmez (hidrofobik) bir transmembran blgesi ve ksa bir intrasitoplazmik blge bulunur. a1 ve a2 bklmleri en polimorfik blgeler olmalarna karn % 90 a yakn homoloji gsterirler. Bu scak noktalardaki aminoasit deiiklikleri, hem alnabilecek peptidi hem de MHC nin antijenik yapsn deitirmektedirler. Bu aminoasit farkllklar, bir ok allelik MHC molekllerinin baz dizgilerinin anlalmasyla ortaya konabilmitir. 2m nin MHC I in hcre yzeyine tanmasndaki rol uzun zaman tartlmtr, ancak mutant hcrelerle yaplan almalar, 2m nin MHC nin membrana naklinden ziyade yapsal btnlnn korunmasnda byk rol olduunu gstermitir.

MHC II: Klasik olarak antijen sunma ile ilikili hcrelerin (B lenfositleri, makrofajlar, monositler, dendritik hcreler, ve baz etkinlemi T hcreleri gibi) yzeyinde bulunur. ki non-covalent balanm a ve polipeptid zincirinden oluur. Herbir zincir yaklak 25 kDa lk bir bykle sahiptir. Ayn MHC I deki gibi, polipeptid zincirleri glikoprotein yapsndadr ve polimorfiktir. Zincirler, a1, a2 ve b1, b2 hcred bklmlerine sahiptirler. Bu hcred bklmler, balayc bir peptidle su sevmez transmembran ksma balanrlar. Son paras intrasitoplazmik ksmdr.

Bunlardan baka invariant zinciri (Ii) denilen

ve polimorfik olmayan bir moleklde, MHC II molekllerinin sentezi srasnda MHC II yle beraber grnrler. Bu Ii moleklnn antijenik peptid-MHC II etkileimini salamada nemi olduu sanlmaktadr. Hcre yzeyine tanmadan nce MHC II ler Ii ile beraber deildirler.

Snf I ve II MHC proteinlerinin antijen sunumu

TcR yaplar a/b olan T hcreleri, antijenlerini MHC I ve II ile birlikte iken grr ve tanrlar. Dolaysyla bu antijenik paralar, hcrenin baz blgelerinde hazrlanr ve MHC ile ilikiye geirilirler. Daha sonra da hcre yzeyine duraan bir btn (komplex) halinde getirilir ve membrana yerleirler. Her bir snf MHC molekl, antijeni hcrenin deiik bir blgesinden alp sunar.

T hcreleri protein antijenlere kar reaktiftirler ve antijenlere direkt olarak balanmazlar. Antijenleri z MHC moleklleriyle beraber olduunda tanrlar. Bu zellie ikili zgllk (dual specifity), ad verilir.

Peptid-MHC reaksiyonunun T hcreleri tarafndan tannd ve T hcrelerinde aktivasyona neden olduu da hem MHC I ve hem de MHC II iin gsterilmitir. Bu deneylerde dzlemsel (planar) membranlar denen lipid membranlar zerine MHC moleklleri konmu, peptidlerle balanmadan sonra antijenik peptidlere zgl T hcrelerinin etkinlemesi llmtr.

MHC II nin yapsal olarak MHC I e benzedii ortaya konmutur. Bu almalardan ve zellikle MHC I in yapsndan ortaya kan sonu u olmutur. Molekl stnde peptit balayan cepik (peptide binding pocket) denilen ve antijenik peptidin balanmasna yarayan cep eklinde bir ukurluk vardr. Bu cepik a1 ve a2 ksmlar arasndadr. MHC I e polimorfizm salayan aa. ler genellikle bu cepciin antijenik peptidlerle ilikili olan aminoasitleridir.

nsan MHC I iin bulunan ortak peptid uzunluu 9 aa. tir. MHC II iinse durum ok daha az belirgindir. nk MHC II de peptidler genellikle ok daha deiik uzunluklardadr (20 aa kadar). Bu da MHC II nin peptid balama cebinin daha fazla toleransl olduunu gstermektedir.

Burada zerinde durulmas gereken bir dier soruda antijenik peptidlerin nerede ve nasl retildikleridir. Klasik snflandrma antijenlerin endojen ve ekzojen yollardan geldii ve iki deiik yolla ilemden geirildii eklindeydi. Ekzojen antijen ileme ve sunumu unu ifade eder; genellikle fagositoz zelliine sahip hcreler antijenik proteini hcre dndan alp endo-lizozomlarda paraladktan sonra MHC II ile birletirir ve CD4+hcrelere sunarlar. Endojen yolakta ise, genellikle hcre iinde yaplan proteinlerin ilenmesi ve sunumu szkonusudur. Yenice sentezlenen proteinler sitoplazmada ykma urarlar ve retilen peptidler MHC I ile balanarak hcre yzeyine getirilip CD8+hcrelerine sunarlar. Bu hipotezlere gre ortaya kan inan udur. Eer CD8+hcrelere dayal bir sitotoksik yant oluturulmak isteniyorsa o proteinlerin mutlaka antijen sunucu hcre tarafndan yapm salanmaldr. Herhangi bir antijene kar CD4+hcrelerine dayal (antikor, gecikmi tip hipersensitivite reaksiyonu gibi) bir immn yant oluturulmak isteniyorsa antijen dardan verilmelidir. Proteinlerin ykmn yapan enzimler antijenik peptidleri oluturmada nemlidirler. LMP (Low Molecular weight Proteosome) ad verilen 16-20 kadar kk molekler arlkl, serine proteaz homologu proteosomlar, bu ile ilgili bulunmutur. Bakteriden omurgallara kadar birok organizmada benzer yapda bulunan bu proteosomlarn genleri MHC genleriyle ayn kromazomdadrlar.

Bu konuyla ilgili bir dier bulgu da, sitoplazmada retilen bu antijenik peptidlerin endoplazmik retikuluma tanmas ilevini gren, nakledici (transporter) molekllerinbulunmasdr. Bu peptidlerin ER iine nasl tandklar aratrmaclar olduka merakta brakmtr. nk yeni sentezlenen MHC I molekllerinin peptid balanma cepikleri, ER in lmen tarafndadr ve sitoplazmadaki antijenik peptidlerin ER in lumen tarafna geirilmesi gerekmektedir. Bu ii yapan proteinlerin TAP 1 ve TAP 2 (Transporter of antigenic peptides) diye adlandrlan ve genleri yine MHC lokusunda bulunan proteinler olduu ortaya konmutur. Bu proteinlerin ilgin yan ise bu proteinlerde de allelik polimorfizmin bulunuudur. Bu unu ifade eder; hangi peptid sitoplazmada retilirse retilsin, eer bu transport moleklleri onlar tamazlarsa o peptidlerin antijenik olma anslar yoktur. Bu bulgu immn sistemdeki polimorfizm ve kstlama (restriction) olayna bir yeni rnektir.

MHC I le antijen sunumu konusunda sylenmesi gereken bir dier konuda l etkileimin (MHC I uzun zinciri-b2 mikroglobulin-antijenik peptid) dayankl bir btn meydana getirdiidir. nk antijenik peptidi olmayan bo MHC I lerin dayankl olmadklar ve hcre yzeyindeki yar mrlerinin ok ksa olduu yolunda yaynlar vardr.

MHC II molekl antijen prezentasyonunda en ilgin nokta, bu molekllerin antijenik peptidle yklenmek iin golgi aygtndan getikten sonra endolizozomol vezikllere gitmeleridir. Yeni sentezlenen dier glikoproteinler ki MHC I de bu gruba dahildir golgide karbonhidratlarn eklenmesi ve karbonhidratlarn ayklanmas ileminden sonra dorudan hcre membranna giderler. Ancak MHC II moleklleri, hcre membranna gitmeden nce fagositoz yoluyla alnarak erken endozom, ge endozomlar, ve endo-lizozomlar aamalarn gemi ve bu arada dk pH ortamnda ve eitli proteazlar tarafndan peptidlere dntrlm olan d kaynakl antijenik peptidleri almak amacyla endo-lizozomlara varrlar. Bu hedeflenmenin Ii zincirinden dolay gerekletiine inanlmaktadr. Bu dk pH l endosom ortamnda, Ii MHC II den ayrlr ve MHC II antijenik peptidi kabul edebilecek bir duruma gelir. Bu yklemeden sonra MHC II ler antijenik peptidle beraber hcre membranna gelirler ve sunu ilemine hazrdrlar. nvariant zincir (Ii) endolizozom safhasndan sonra MHC II ile beraber bulunmaz. b2 mikrogloblin rneindeki gibi, Ii nin ve antijenik peptidin MHC II ye yapsal bir btnlk kazandrmas szkonusudur. Yukarda da ifade edildii gibi iki ana antijen ileme ve sunma yntemi, zaman zaman kesin snrlar iinde bulunmamalarna ramen, kaba izgileriyle iki deiik yol takip etmektedirler. Bu yntem, organizmaya hem dardan hem de ieriden gelebilecek antijenlere kar bir yant hazrlama imkan vermektedir. Protein kaynaklarnn farkl olmas sebebiyle, bu esnada kendi moleklleri arasnda oluabilecek bir rekabeti de nlemektedir. Nadiren, ayn epitopa kar hem CD4 hemde CD8 hcresi yant hazrlamaktadr. Bu konuda kontrolsuz bir rekabetin domas nlenmitir. Fakat, iki yolak esasta ayn tr yntemleri kullanmaktadrlar.

Antijen sunan hcreler (APC)

APC ler yksek oranda immn uyar kapasitesine sahip heterojen bir lkosit populasyonudur. Bunlardan bazlar yardmc T hcrelerinin ilev kazanmalarnda hayati neme sahiptir. Bazlarda dier lkositlerle iletiim kurma yeteneine sahiptirler. Lkositlerden baka endotelial ve epitelial hcrelerde sitokinlerle uyarldklarnda antijen sunma kabiliyetini kazanrlar. Bu endotelial ve epitelial hcreler genellikle temel doku uyum antijenlerini (Major Histocompatibility Complex Antigens -MHC) retmezler, ancak sitokinlerle uyarldklarnda bu antijenleri retmeye ve antijen sunma grevini yerine getirmeye balarlar. APC ler ncelikle deri, lenf yumrusu, dalak ve timusta bulunmaktadrlar. Derideki APC ler Langerhans hcreleridir. Bu hcreler gelen lenf yoluyla blgesel lenf yumrusunun parakorteksine g ederler. Burada T hcreleriyle ilikiye geerek deriden getirmi olduklar antijeni lenf yumrularnda CD4+ T hcrelerine sunarlar. Langerhans hcreleri MHC-II ynnden zengindirler. Bir dier zgllemi APC tr follikler dendritik hcrelerdir. Bunlar lenf yumrular ve dalan korteksinde bulununurlar. Bu blgeler, B hcrelerinin ounlukta olduu blgelerdir. Dolaysyla follikler dendritik hcreler B hcrelerine antijenleri sunarlar. Timusta medulla blgesinde de APC ler bulunur. Buradaki APC ler z antijenlerini gelimekte olan T hcrelerine sunarlar. Timusta T hcrelerinin geliimi hayati neme sahiptir. Burada ze tepkici T hcreleri yok edilirler. ze tepkici T hcrelerinin yok edilmesinde tam olarak baar salanamazsa, otoimmniteye ve dokularn immn sistem tarafndan hasarlanmasna yol aacak neticeler ortaya kabilir. B hcreleri hem MHC-II moleklne sahip olmalar hemde antijen reseptr olarak Ig'leri bulundurmalar nedeniyle iyi bir antijen sunucu hcredirler. mmn hcrelerden farkl olarak somatik hcreler normalde MHC-II yi arz etmezler. Ancak, IFN-g ve Tmr Nekrotizan Faktr (TNF) gibi sitokinler bu hcrelerin MHC-II arzn ve antijen sunmasn salayabilirler. nterdigital dendritik hcreler dalak ve lenf yumrularnda bulunduklarndan buralara getirilen antijenleri alp onlar etkili bir biimde T hcrelerine sunarlar.

MHC ve mmn Yantszlk

zel bir antijene kar immn yantn kurgulanmas ve glendirilmesi byk lde MHC tarafndan etkilenir. Bu olay, birbirinin tpk kopyalar olan farelerde yaplan deneylerde gsterilmitir. Bu farelerin her bir MHC gen lokusu birbirlerinin ayns olup, immn yanttaki benzerliklerinden yola karak pek ok olay aydnlatlmtr. rnein, Snf II MHC lokuslarnn birinde genetik delesyon nedeniyle eksiklik olan bir fare tr incelendiinde, gl bir antijen olan gvercin sitokrom c ye kar yant verilemez. Bu farelere, eksik gen suni olarak dardan aktarldnda bu antijene kar immn yant zelliini kazanrlar.

MHC ve Hastalk

Baz hastalklar, zel bir MHC alleli tayan bireylerde daha sk gzlenir. zellikle, otoimmn hastalklarda bu durum yaygndr.

Tablo-5-1 de baz hastalklarda risk faktr olan HLA allelleri gsterilmitir. Tabloda grlen sonular Amerika Birleik Devletleri'nde yaayan beyaz rka aittir. HLA-B27 tayan beyazlarn nda AS grlrken, zenci nfusta bu

oran

H dir.

What's the theme of this page? Do

You can use this area to showcase