TOROS FOREST
Turkey
ph: away from technology
alt: disturbs honey bees
vbulut
LEARNING OBJECTIVES
Kompleman sistemi
Kompleman etkinleşmesi, kinin üretimi ve kan pıhtılaşması (koagülasyon) ve fibrinolizis plazmada etkin olmayan, fakat mevcut bulunan bir grup enzimin ardışık olarak “çağlayan” benzeri (kaskat) bir zincir etkinleşmesi ile gelişen fizyolojik olgulardır. Bu 4 mekanizma birbirinden farklı mekanizmalar olmakla beraber, hem birbirleri ile hem de çeşitli membran proteinleri ile etkileşirler. Kompleman ve kinin sistemi "İmmünoloji"de önemli yer tutarlar. Tablo-1’ de kompleman sisteminde yer alan moleküller ve serum derişimleri belirtilmiştir.
Komplemanın işlevleri
Bu kompleks (karmaşık) sistem en az 25 proteini içerir ve yine en az 3 ayrı yoldan çalışır. Sistemin en ilk ve en iyi bilinen özelliği hücreleri, bakteri ve zarflı virüsleri parçalamalarıdır. İkinci özelliği yabancı hücreleri, bakteri, virüs ve mantarları fagositoza hazırlamak üzere opsonizasyon sağlamalarıdır. Komplemanlarla kaplanmış yabancı parçacık komplemana özgül fagosit hücre reseptörlerine kolayca bağlanır ve yutulur.
Üçüncü işlevleri ise yangısal ve immün yanıtı düzenleyen peptit moleküllerin üretimini sağlamalıdır. Bu proteinler yangı alanında damar genişlemesinde, fagositlerin damar endotelinden geçişi ve yangı alanına doğru göçlerinde ve de yabancı ajanların kandan temizlenmesinde rolleri vardır.
Kompleman plazmada üç temel yolakla etkinleşir:
1- Klasik Kompleman Yolağı
2- Alternatif Kompleman Yolağı
3-Lektin Kompleman Yolağı
Klasik kompleman yolağı Ag/Ab kompleksi tarafından harekete geçirilir. Alternatif kompleman yolağı ise etkinleşmek için bir antikora gereksinim duymaz. Her iki yolak anahtar molekül olan C3 etkinleşmesi ile Ortak Yolak (Common pathway) denilen bir dizi olayı başlatırlar. Sonuç molekül C56789n denilen Membran Hücum Kompleksi (MAC: Membrane Attack Complex) dir. Bu molekül hücre parçalanmasına yol açar.
Tablo 8-1: Komplemanların serum derişimleri
Derişim (µg/ml)
_______________________________________
Klasik yolak komplemanları
C1q 70
C1r 34
C1s 31
C2 25
C3 1200
C4 600
C5 85
C6 60
C7 55
C8 55
C9 60
Alternatif yolak komplemanları
Properdin 25
Faktör B 225
Faktör D 1
İnhibitörler
C1INH 275
Faktör I 34
Düzenleyici proteinler
C4BP 8
Faktör H 500
S protein 500
_______________________________________
Klasik Kompleman Yolağı:
Antijen dolaşımda belirince tek bir lgM veya iki adet lgG molekülü antijen yüzeyine bağlanır ve bu oluşum C1 i uyarır. C1 molekülü kalsiyum iyonları ile birbirine bağlayan C1q, C1r ve C1s moleküllerinden oluşmuştur.
Enzimatik çağlayan etkinleşmesi C1r ve C1s kısımları tarafından başlatılır. C1q ise lgM, lgG1, lgG2 veya lgG3 moleküllerin Fc parçasına bağlanmasında görev alır. IgG4, IgE, IgA ve IgD bu bağlanmayı yapamadıklarından klasik yolakta önem taşımazlar. C1q bağlanma ölçümleri serumda immün kompleksi tespit etmede önemli bir teknik olarak kullanılır. Bir hedef antijende antikor bağlanma bölgeleri (epitoplar) bir antikorun yapısı için gereken yoğunluk açısından çok az ise C1 bağlanması gerçekleşemez. Bu durum Anne-bebek Rh uyuşmazlığında var olan Anti-Rho (D) antikoru ile kaplı eritrositlerde gözlenir. Kompleman etkinleştiren IgG ler eritrositlere karşı mevcuttur, ancak çifte IgG bağlanması gerçekleşemez. Bu nedenle kompleman etkinleşmez.
İlk etkinleşen kısım C1r ve ikinci etkinleşen kısım ise C1s tir. C1s C4’ ü etkinleştirir.
C4 a, b ve g zincirlerinden oluşmuştur. C4b hedefi olan C2’ yi tetiklemek için Mg iyonlarına gereksinim duyar. C1, C2 ve C4 üçlüsü anahtar öğe olan C3’ ü uyarır.
Bu nedenle C4bC2a birlikte Klasik Yolak C3 konvertaz olarak bilinir.
C3 a, b zincirleri içerir. C3a inaktif bir peptitdir ve a zincirinden kopar. C3b son derece güçlü bir enzimdir ve hedef parçacığın opsonizasyonunu güçlü bir şekilde sağlar. Komşu lgG molekülleri ile etkinleştiğinde ise daha güçlü bir opsonin oluşur. C4bC2aC3b kompleksi Klasik pathway C5 konvertaz enzimi olarak bilinir. Bu enzim C5’ i C5a ve C5b’ ye parçalar. C5b sırasııla C6,C7,C8,C9,Cn komplemanları ile birleşerek MAC molekülünü oluşturur.
Klasik yolağı etkinleştiren bazı özel durumlar vardır. Bu durumlarda antikor olmaksızın bazı bakteriler (özellikle E.coli, düşük virulanslı salmonella suşları) ve virüsler (parainfluenza gibi) C1q ya doğrudan bağlanarak C1 etkinleşmesi yapabilirler.
Yine ürat kristalleri, myelin basic protein (MBP), denatüre DNA, bakteriyel endotoksin ve heparin gibi polyanyonlar da bu yolağı doğrudan antikorsuz etkinleştirebilirler. Gut hastalığında yangı ve ağrı nedeni olan temel olay ürat kristalleri artışıdır.
Alternatif Kompleman Yolağı :
C3 molekülü tiyolester bağının hidrolizi ile C3(H2O) molekülünü verir. Bu kendinden (spontan) bir tepkimedir ve kanda devamlı olarak düşük bir oranda oluştuğu kabul edilir. Mg iyonlarının varlığında dolaşımda gezinen faktör B isimli proteinle bağlanır. Faktör B, C2 molekülüne çok benzerdir ve gerçekten her ikisi de kromozom 6 üzerindeki, muhtemelen aynı genden ikilenen (duplike olan) iki komşu gen tarafından şifrelenirler. C3(H2O) + faktör B kompleksi C1 benzeri serin proteaz olan faktör D ile etkileşebilir. Sonuçta, faktör B ayrılır ve kalan kısım C3 konvertaz etkinliği gösterir. Bundan sonra oluşan olaylar dizisi C3b’ nin oluşması ile klasik yolakta anlatılan ortak yolak etkinleşmesidir. Allternatif yolak C3 konvertazı oldukça zayıf ve kolay yıkılan bir moleküldür. Ancak, kanda properdin bu enzime bağlanarak onu daha dayanıklı bir moleküle dönüştürür. Uzun yıllar boyunca, Kobra zehiri faktörü denilen bir protein kompleman etkinleşmesi deneyleri için laboratuvarlarda kullanıldı. Şimdi bilinmektedir ki, bu protein Kobra C3 molekülünün bir kırpıntısıdır ve C3b’ nin bu sürüngenlerdeki fizyolojik eşitidir. Kobra yılanın ısırması ile kana geçen bu protein alternatif yolağı şiddetli bir şekilde uyarır. Üstelik, bu protein düzenleme kontrol mekanizmalarınca etkisizleştiri-lemediklerinden yaygın kompleman etkinleşmesine yol açar.
Membran Hücum Kompleksi(MAC)
C5b6789n kompleksi bu adla bilinir. C5b eğer C6 ile birleşmez ise hızla etkinsizleşir. C5b67 kompleksi hidrofobiktir ve komşu membran lipitleri ile etkinleşerek hücre membranlarına gömülür. Bir molekül C8 bağlanır ve sayısız C9 molekülü saçaklı bir şekilde bu oluşuma katılırlar. Böylece silindirik bir membran tüneli açılır. Bu MAC kompleksinin dış yüzeyi hidrofobik olup membran lipit tabakasına tutunurken, iç kısmı hidrofiliktir ve su ve iyonların geçişini sağlar. Böylece, hücre osmotik parçalanmaya uğrar. Böyle oluşan tek bir tünel bir eritrositi parçalamaya yeterlidir. Ancak, iyon pompaları ve daha karmaşık metabolik mekanizmalara sahip olan hücreler MAC leri içine alarak yok edebilir ve kendilerini koruyabilirler.
Kontrol Mekanizmaları
Bu tür mekanizmalar aşırı kompleman etkinleşmesinin bireyin öz dokularına zarar vermesini önlemek için vardır. Bu mekanizmada rol oynayan moleküller:
-C1 inhibitör (C1INH)
-C4 bağlayan protein (C4BP )
-Vitronectin (S protein )
C1INH: Etkin C1r ve Cls moleküllerini tanıyarak, onların etkisini yok eder. Aynı zamanda, bu molekül Hageman faktörünü de etkinsizleştirir. Bu nedenle C1lNH kinin üreten sistem etkinleşmesi, pıhtılaşma sistemi, fibrinolitik sistem ve kompleman sistemi sonucu oluşan enzimlerin hemen tümünü düzenler.
Herediter Anjiödemli hastaların C1lNH üreten iki geninin birinde bir eksiklik söz konusudur. Sonuçta, kan C1lNH düzeyleri yarıdan veya üçte birden azdır. Bu hastalar sık sık anjiödem atakları geçirir. Kompleman ve kinin sistemlerinin kontrolsüzlüğü damar sıvı kaçağına yol açan peptitlerin üretimine yol açmaktadır.
C4 bağlayan protein: Faktör I ve Faktör H
C4 bağlayan protein (C4BP) ve faktör I C4b nin düzenleyicileridir. C4BP C4b ye bağlanır ve bir proteolitik enzim olan faktör I tarafından parçalanmasını kolaylaştırır.
Faktör I aynı zamanda proteolitik olarak C3b ve C3(H2O) yu etkinsizleştirir. Bu etkiye faktör H de katkıda bulunur.
Vitronektin (S protein)
C5b67 kompleksi ile etkileşir ve bu durum kompleksin membranlara bağlanmasını engeller. C8 ve C9 un bu komplekse bağlanması devam eder, ancak membrana bağlanamayan bu oluşum hücreleri parçalayamaz.
Genetik Bakış
Klasik ve alternatif yolak proteinlerini şifreleyen çoğu gen klonlandı ve bu moleküllerin aminoasit dizileri tanımlandı. C4, C2 ve faktör B genleri insanlardaki kromozom 6 nın kısa kolunda MHC bölgesinde yerleşmiştir ve Class III MHC genleri olarak adlandırılır. C4 ve C1 ile etkileşen düzenleyici pek çok proteinin genleri kromozom 1 üzerindeki süpergen ailesi olarak bilinir. Bu gen ailesinin faktör H, C4BP, decay-accelerating faktör (DAF), CR1 ve CR2 yi şifrelediği açıktır.
Kompleman aktivasyonu ve yangı
Bu etkinleşme sürecinde büyük fragmanlar etkinleşme basamaklarının devamlılığını sağlar iken, oluşan küçük fragmanlar ise yangı olgusunda rol alırlar. Örneğin; C3a, C5a fragmanları ve C4a anaflatoksik etkinlik gösterirler. Düz kaslarda kasılma. mast ve bazofil hücrelerin degranülasyonu ve salgılanan histaminin etkileri damarlardan sıvı kaçağını artırırlar. C5a en güçlü olan anaflatoksindir. C5a ve C3a hücresel immünite ve T hücreler üzerine düzenleyici etki yaparlar. C5a uyarıcı, C3a ise baskılayıcı etkiler gösterir. C5a aynı zamanda fagositler üzerine etkilidir. Nötrofiller ve makrofajlar için kimyasal çekim yaparlar. Nötrofil yapışkanlığını ve agregasyonunu artırırlar. Oksidatif metabolizmayı ve toksik oksijen ürünlerinin yapımını uyarırlar. Fagositer hücrelerden lizozomal enzimlerin salınmasını hızlandırırlar. Böbrek diyaliz makinalarında kullanılan cellophane membranlar ve membran oksijenatörleri C5a nın üretimine neden olarak alternatif yolağı uyarabilirler. Bu durumun nötrofil agregasyonu ve bu kümelerin akciğere emboli yaparak akciğer distress sendromuna yol açmalarına neden olması mümkündür. Yetişkin solunum zorluğu sendromu (adult respiratory distress sendromu) olayında C5a üretiminin temel patogenezde önemli olduğu ileri sürülmektedir.
Kompleman Reseptörleri
C1qR: Nötrofil, monosit, çoğu B lenfositler ve T ve B markeri taşımayan lenfositlerin yüzeyinde bulunmuştur. Bu reseptörün C1q’ ya bağlanması fagositoz ve oksidatif metabolizmayı tetikler.
C3R: C3b için CR1, C3b için CR3 ve C3d için CR2 reseptörler tespit edilmiştir. CR1 eristrositler, granülositler, mononükleer fagositler ve B lenfositlerde bulunur. CR3 sadece fagositlerde, CR2 ise lenfoblastlar ve B lenfositlerde gözlenir.
CR1 ve CR3 fagositozda önemli rol oynarlar. CR3 integrin ailesinin bir üyesidir. Hücresel yapışmada önemlidir. Son zamanlarda, diğer bir integrin (p150/95) C3b ve C3dg ye bağlanan bir reseptör olarak tanımlandı ve CR4 olarak adlandırıldı.
CR3 reseptör eksikliği görülen bir grup immün yetmezlikli çocuk hasta tespit edildi. Bu hastalarda, doğum sırasında göbek kordonunun geç ayrıldığı ve sıklıkla stafilokoksik ve psödomanas aeruginozanın sebep olduğu enfeksiyonlara maruz kaldıkları bulundu.
CR2 (aynı zamanda CD21 olarak bilinir) C3’ ün C3d ve C3dg fragmanları için bir reseptördür. B lenfositler ve nazal epitel hücreler üzerinde mevcuttur. B lenfositlerin farklılaşmasını hızlandırarak işlevlerini etkiler. Ebstein-Barr virüsünün (EBV) hücreye tutunma ve hücre içine alınmasından sorumludur.
Düzenleyici Moleküller:
Bazı membran molekülleri reseptör olarak değil, ancak kompleman etkinleşmesini kontrolde görev alırlar.
DAF C3 konvertez enzimin yıkımını güçlü bir şekilde hızlandırır. C8 bağlayan protein (homolog restriksiyon faktör: HRF) MAC’ ın membrana gömülmesini engeller. Böylece, hücre parçalanmasını önler.
Diğer bir düzenleyici molekül CD59 ise C5b-9 kompleksinin hedef hücre üzerinde bütünlenmesi ve kompleman güdümlü parçalanmayı engeller. İlginçtir, DAF, HRF ve CD59 her biri hücre zarına fosfoinozitid glikozidik bağla bağlanırlar. Membran içinde aminoasit kuyruk kısmı bulundurmazlar. Paroksismal Noktürnal hemoglobinüri hastalarında bu bağda bir eksiklik, bozukluk vardır. Kan hücreleri ve bu nedenle kompleman güdümlü parçalanmaya son derece duyarlıdırlar.
Membran kofaktör protein (MCP) eritrositler hariç çoğu kan hücresinde mevcuttur. C4b/ C3b bağlayan bir süpergen ailesi üyesidir. C3b ve IC3b nin faktör I tarafından parçalanmasında kofaktördür.
Copyright 2010 IMMUNOLOGY STUDENTS. All rights reserved.
TOROS FOREST
Turkey
ph: away from technology
alt: disturbs honey bees
vbulut